USA. Parkinson, sviluppato farmaco sperimentale NLY01, rallenta progressione della malattia nei topi

di Cinzia Marchegiani

La malattia di Parkinson è una progressiva malattia del sistema nervoso che colpisce circa 1 milione di persone negli Stati Uniti, secondo la Fondazione Parkinson. I primi sintomi includono tremori, disturbi del sonno, stitichezza e problemi di movimento o deambulazione, che alla fine cedono il passo a sintomi più gravi come la perdita della funzione motoria e la capacità di parlare e la demenza. La maggior parte delle persone inizia a mostrare i sintomi negli anni ’60, ma i casi sono stati segnalati in pazienti di appena 2 anni.

I ricercatori di Johns Hopkins lo scorso 2 luglio hanno affermato di aver sviluppato un farmaco sperimentale, simile ai composti usati per il trattamento del diabete, che rallenta la progressione della malattia di Parkinson stessa – così come i suoi sintomi – nei topi. 

In esperimenti condotti con colture di cellule cerebrali umane e modelli di topo vivo, segnalano che il farmaco ha bloccato la degradazione delle cellule cerebrali che è il segno distintivo del morbo di Parkinson. Il farmaco dovrebbe passare a studi clinici quest’anno.

“È incredibilmente protettivo delle cellule nervose bersaglio”, afferma Ted Dawson, MD, Ph.D. direttore dell’Istituto di ingegneria cellulare e professore di neurologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine.

Dawson spiega che se gli studi clinici programmati per il farmaco, denominato NLY01, hanno successo negli esseri umani, potrebbe essere uno dei primi trattamenti a indirizzare direttamente la progressione della malattia di Parkinson, non solo la rigidità muscolare, i movimenti spasmodici, la stanchezza, le vertigini, la demenza e altri sintomi del disturbo.

Una relazione sui risultati dello studio è stata pubblicata l’11 giugno su Nature Medicine .

AZIONE DEL FARMACO NLYO1. Secondo gli investigatori, NLY01 agisce legandosi ai cosiddetti recettori del peptide-1 glucagone-simili sulla superficie di alcune cellule. Farmaci simili sono ampiamente utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2 per aumentare i livelli di insulina nel sangue. Sebbene studi precedenti condotti sugli animali suggerissero il potenziale neuroprotettivo di questa classe di farmaci, i ricercatori non avevano mostrato direttamente come operava nel cervello.

Per scoprirlo, Dawson e il suo team hanno testato NLY01 su tre principali tipi di cellule nel cervello umano: astrociti, microglia e neuroni. Hanno scoperto che la microglia, un tipo di cellula cerebrale che invia segnali in tutto il sistema nervoso centrale in risposta a infezioni o lesioni, aveva il maggior numero di siti per NLY01 a legarsi a due volte più alti rispetto agli altri tipi di cellule e 10 volte più alti negli esseri umani con la malattia di Parkinson rispetto agli esseri umani senza la malattia.

Dawson e il suo team sapevano che la microglia secerneva segnali chimici che convertivano gli astrociti – le cellule a forma di stella che aiutano i neuroni a comunicare con i loro vicini – in astrociti “attivati” aggressivi, che divorano le connessioni tra le cellule del cervello, causando la morte dei neuroni. Hanno ipotizzato che NLY01 potesse fermare questa conversione.

“Gli astrociti attivati ​​ci siamo concentrati su una rivolta contro il cervello”, dice Dawson, “e questa rottura strutturale contribuisce alle zone morte del tessuto cerebrale trovate in quelli con malattia di Parkinson. L’idea era che se fossimo riusciti a trovare un modo per calmare quegli astrociti, potremmo essere in grado di rallentare la progressione della malattia di Parkinson “.

ESPERIMENTO PRELIMINARE IN CELLULE CEREBRALI UMANE. In un esperimento preliminare in cellule cerebrali umane cresciute in laboratorio, il team di Dawson ha trattato la microglia umana con NLY01 e ha scoperto che erano in grado di disattivare i segnali attivanti. Quando gli astrociti sani sono stati combinati con la microglia trattata, non si sono trasformati in astrociti distruttivi attivati ​​e sono rimaste cellule neuroprotettive sane. La squadra di Dawson sospettava che i neuroni in tutto il corpo potessero essere protetti allo stesso modo.

SPERIMENTAZIONE ANIMALE. Hanno esplorato questa ipotesi testando l’efficacia del farmaco nei topi progettati per avere una versione di roditore del morbo di Parkinson.

In un esperimento, il team di Dawson ha iniettato i topi con alfa-sinucleina, la proteina nota per essere il principale motore del morbo di Parkinson, e trattati topi con NLY01. Topi simili ma non trattati iniettati con alfa-sinucleina hanno mostrato una pronunciata compromissione motoria nel corso di sei mesi in test comportamentali come il test polare, che consente ai ricercatori di misurare la compromissione motoria come quella causata dal morbo di Parkinson. Tuttavia, il team di Dawson ha scoperto che i topi trattati con NLY01 mantenevano una normale funzione fisica e non avevano alcuna perdita di neuroni della dopamina, indicando che il farmaco era protetto contro lo sviluppo della malattia di Parkinson.

In un secondo esperimento, il team di Dawson ha utilizzato topi geneticamente modificati per produrre in modo naturale più alfa-sinucleina di tipo umano tipicamente utilizzata per modellare la malattia del Parkinson umana che funziona in famiglie. In condizioni normali, questi cosiddetti topi transgenici soccomberanno alla malattia in 387 giorni. Tuttavia, il team di Dawson ha scoperto che il trattamento con NLY01 ha prolungato la vita dei 20 topi trattati con il farmaco di oltre 120 giorni.

Dopo ulteriori indagini, il team di Dawson ha scoperto che il cervello dei topi trattati con NLY01 mostrava pochi segni delle caratteristiche neurodegenerative della malattia di Parkinson.

Dawson avverte che il farmaco sperimentale deve ancora essere testato per la sicurezza e l’efficacia delle persone, ma sulla base del profilo di sicurezza di altri farmaci simili, non prevede alcun ostacolo importante per il suo utilizzo negli esseri umani.

Dawson dice che lui e il suo team hanno motivo di sperare che NLY01 possa, in un periodo di tempo relativamente breve, avere un impatto sulla vita di quelli con Parkinson.

QUALI SONO QUESTI FARMACI? Farmaci simili a NLY01 già approvati dalla Food and Drug Administration per il trattamento del diabete di tipo 2 comprendono exenatide, lixisenatide, liraglutide e dulaglutide, ognuno dei quali può costare circa $ 2000 per una fornitura di 90 giorni. NLY01 è un farmaco a lunga durata d’azione che ha migliorato la penetrazione cerebrale rispetto a questi farmaci approvati per il diabete.

Altri ricercatori coinvolti nello studio includono Tae-In Kam, Nikhil Panicker, SangMin Kim, Seung-Hwan Kwon, Hyejin Park, Sangjune Kim, Nayeon Oh, Nayoung Alice Kim, Saebom Lee, Manoj Kumar, Daniel An, Sung-Ung Kang, Yumin Oh, Jong-Sung Park, Young Joo Park, Donghoon Kim, Zoltan Mari e Seulki Lee della Johns Hopkins University School of Medicine; Seung Pil Yun, Senthilkumar Karuppagounder, Saurav Brahmachari, Xiaobo Mao e Valina Dawson della Johns Hopkins University School of Medicine e la Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation; Jun Hee Lee della University of Alabama alla Birmingham School of Medicine; Yunjong Lee e Kang Choon Lee della Sungkyunkwan University, Suwon, Repubblica di Corea; Dong Hee Na della Chung-Ang University, Seoul, Repubblica di Corea; Sang Hun Lee dell’Università Soonchunhyang, Seoul, Repubblica di Corea; Viktor Roschke di Neuraly Inc .; Shane Liddelow e Ben Barres della Stanford University; e Han Seok Ko della Johns Hopkins University School of Medicine, la Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation e la Diana Helis Henry Medical Research Foundation.

Questo lavoro è stato supportato dall’Istituto nazionale di disordini neurologici e ictus (NS38377, NS082205 e NS098006), dal Maryland Stem Cell Research Foundation (2012 MSCRFE-0059), dalla JPB Foundation, dal National Institute on Aging (1K01AG056841-01), dal Premi di sovvenzione di ricerca dell’Associazione americana per la malattia di Parkinson e Fondazione nazionale di ricerca della Corea (NRF-2016R1D1A1B03934847).

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