Stanford (California) – La Stanford University School of Medicine racconta la bellissima storia di Zoe Harting affetta da SMA 1 che nel 2013 è diventata la prima bambina al mondo a ricevere un farmaco sperimentale con cui i suoi medici speravano di salvare la vita di migliaia di bambini come lei. Ora Zoe ha 4 anni.
Zoe ha l’atrofia muscolare spinale di tipo 1, una malattia neuromuscolare degenerativa che uccide la maggior parte dei pazienti entro il loro secondo compleanno.
Quando ha iniziato a ricevere il farmaco,  Zoe aveva 7 mesi ed era piuttosto debole. Non poteva sedersi o rotolare. Non riusciva a muovere le gambe o alzare le braccia quando lei era sdraiata. Si sforzava di deglutire. I suoi genitori, John e Eliza Harting, sapevano che senza un trattamento efficace, avrebbe presto avuto difficoltà a respirare. Ma non c’era nessun trattamento efficace contro la SMA 1. Così, quando gli Hartings hanno ricevuto una telefonata dal  neurologo John Day, MD, PhD, della Stanford pediatrica chiedendo se volevano prendere in considerazione l’iscrizione Zoe in uno studio clinico di fase 2 di un farmaco sperimentale chiamato Nusinersen, loro hanno concordato.
“Ho visto così tanti bambini morire di questa malattia“, ha detto il Professor Day, che dirige la clinica dei malattie neuromuscolari presso il Stanford Lucile Packard Children’s Hospital, ed è professore di neurologia e di pediatria presso la Stanford University School of Medicine. “La SMA1 è la più comune causa genetica di morte nei neonati. È  innescata da una mutazione del gene e la malattia, che si verifica quando un bambino eredita il gene mutato da entrambi i genitori, viene diagnosticata in circa 250 bambini all’anno a livello nazionale. Ci sarebbe da dire ai genitori, ‘mi dispiace, non abbiamo nulla che possa fermare la progressione della malattia‘” spiega nel dettaglio il Professor Day.
I RISULTATI DELLO STUDIO DI FASE 2 CHE ZOE HA CONTRIBUITO A LANCIARE
Il 6 dicembre 2016, i risultati dello studio di fase-2 che Zoe Harting che ha contribuito a lanciare sono stati pubblicati su The Lancet . Il professor Day è un co-autore dello studio, che è stato condotto dal neurologo pediatrico Richard Finkel, MD, del Nemours Children’s Hospital in Orlando, Florida.
Nusinersen è sicuro e ben tollerato, lo studio riporta. Anche se il processo ha incluso solo 20 bambini ed è stato portato avanti in primo luogo come un test di sicurezza, i ricercatori riportano significativi miglioramenti nella capacità dei pazienti di raggiungere una migliore funzione motoria e aumento della funzione dei nervi che vengono purtroppo attaccati dalla malattia.
Il farmaco sta rapidamente progredendo attraverso il processo di approvazione di regolamentazione. Oltre al processo di fase 2 in cui Zoe ha partecipato, Nusinersen è stato valutato in una fase-3 di prova di  pazienti SMA 1, che è stato interrotto precocemente nel mese di agosto perché era evidente che i bambini che ricevevano il farmaco raggiungevano un numero significativamente maggiore dei progressi  motori rispetto a quelli del gruppo di controllo. Per questo ora lo studio di fase 3 è ora uno studio in aperto, il che significa che tutti i partecipanti possono ricevere Nusinersen.
NUSINERSEN ATTENDE APPROVAZIONE DALLA FDA. Il farmaco aspetta di ricevere l’approvazione da parte della FDA entro i prossimi due mesi, e nel frattempo è disponibile nell’ambito di un programma di accesso allargato ad alcuni siti in tutto il paese, tra cui Stanford Lucile Packard Children’s Hospital.
“Questo farmaco è una svolta per la SMA“, ha detto Day. ““It’s a definite game-changer.” Una scoperta ancora più grande è che i farmaci con lo stesso meccanismo di azione può contribuire a trattare altre malattie genetiche. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso. Prove di farmaci oligonucleotidi antisenso sono ora in corso per altre malattie neurologiche, tra cui la distrofia miotonica, il morbo di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica.
Zoe e una diagnosi dolorosa. Quando Zoe è nata, nel mese di ottobre 2012, presso El Granada in California, la bambina sembrava in buona salute. Ma dopo diverse settimane, John e Eliza sospettavano che si stava indebolendo, e una visita di Natale della famiglia di Eliza confermarono le loro preoccupazioni, Zoe si stava muovendo molto meno di suo cugino, della stessa età , nato soltanto una settimana prima.
“Era davvero notevole la differenza“, ha detto John Harting. “Suo cugino stava rotolando e Zoe era quasi immobile.”
Un neurologo, poi diagnosticò la malattia  SMA 1.
“E ‘stato molto, molto difficile,” ha detto John. “Questo neurologo fondamentalmente ci ha detto che non sarebbe vissuta oltre due anni, e che potevamo solo trattenere l’amore per lei e lasciarla morire.”
Gli Hartings sono entrambi coinvolti nella ricerca scientifica: John è un bio-informatico, e Eliza uno statistico. Hanno iniziato la ricerca degli studi clinici a cui Zoe poteva accedere e trovarono un nuovo pediatra che era in contatto con il Professor John Day. Anche se lo studio clinico del Nusinersen non aveva ancora  tutti i pazienti arruolati, i medici in quattro siti negli Stati Uniti e in Canada erano alla ricerca di bambini con una recente diagnosi di SMA1 che potevano essere buoni candidati. Il farmaco era già stato dato a bambini più grandi con una forma più lieve di atrofia muscolare spinale per testare la sua sicurezza, ma i medici avevano bisogno di provare nei bambini con SMA 1 per discernere se poteva produrre un miglioramento dei sintomi misurabili. Il Professor Day chiese agli Hartings se Zoe poteva essere il primo paziente arruolato.
John Harting lesse alcuni dei lavori scientifici che spiegano come ci si aspettava di funzionare Nusinersen. “Quello che ho letto  era una buona scommessa, e l’unico disponibile al momento“, ha detto. “Abbiamo deciso che dovevamo prendere questa opportunità .“
 SMA 1… cos’è
La SMA 1 si sviluppa nei bambini che ereditano due copie difettose del gene SMN1 che codifica per una proteina chiamata motoneurone di sopravvivenza. La proteina mantiene nervi che trasportano i segnali dal midollo spinale ai muscoli; senza di essa, questi nervi degenerano. I muscoli si atrofizzano al punto che, alla fine, i pazienti non possono muoversi, deglutire o respirare.
Tuttavia, la maggior parte delle persone hanno un secondo gene chiamato SMN2, che è il 99 per cento identico a quello del gene SMN1. “SMN2 non funziona bene“, ha detto Day. “E’ come avere una ruota di scorta, ma che è piatta.”
Nusinersen in effetti può gonfiare la ruota di scorta. Rispetto al SMN1, vi è una differenza di appena un paio di basi nel codice genetico di SMN2 che riduce notevolmente la produzione di full-length RNA messaggero, la molecola necessaria per trasportare le informazioni genetiche dal DNA alle macchine proteine. Nusinersen si lega alla RNA difettoso, permettendo così di essere costruito correttamente e aumentando la produzione di proteina funzionale SMN.
“Per tutti fin dall’inizio è stato motivo di ansia”, ha detto Day. “Quello che mi ha tenuto sveglio è stata la preoccupazione, mi sono chiesto se stavamo andando a creare un peggioramento sul lavoro del diaframma di Zoe, cosa che ci avrebbe devastati”. Il Professor Day disse agli Hartings che non potevano essere sicuri circa i risultati, e lui era preoccupato per Zoe che avrebbe potuto migliorare quel tanto che basta per rimanere in vita, ma circa la sua qualità di vita sarebbe stata bassa: “Ne abbiamo parlato, ed erano disposti a dare una prova e vedere cosa sarebbe successo“.
Guadagnando la forza. Nel giugno 2013, Zoe ha iniziato a ricevere le dosi di Nusinersen. Per raggiungere i nervi dove è necessaria, il farmaco viene iniettato nel fluido spinale. L’anno successivo è stato difficile. Perché la SMA1 progredendo aveva fatto deteriorato i nervi di Zoe prima dell’inizio del processo del farmaco, il suo respiro e tosse erano deboli. Diversi raffreddori sbarcarono nel reparto di terapia intensiva con la polmonite, e ogni volta che Zoe sembrava crescere più forte, un altro attacco di malattia la indeboliva di nuovo.
DOPO LA TERAPIA, ZOE SI POTEVA SDRAIARE SULLA SCHIENA, SOLLEVARE E GAMBE E GIOCARE CON LE DITA
Ma vicino al secondo compleanno di Zoe, tutti erano convinti che la bambina stava guadagnando forza. Sorprendentemente per un bambino con la SMA1, poteva sdraiarsi sulla schiena, sollevare le gambe e giocare con le dita dei piedi.
“Ha iniziato a raggiungere le tappe e fare le cose che erano del tutto inaspettato“, ha detto Day. “È stato incredibile.”
Poco dopo, Zoe ha iniziato a parlare. La sua capacità di tossire era migliorata, aiutandola a combattere i germi respiratori. Ha guadagnato il controllo sopra la testa, poi era diventata abbastanza forte per sedersi se qualcuno l’aiutava ad alzarsi.
Oggi, a 4 anni, Zoe sta ancora facendo miglioramenti graduali. Può mangiare, parlare, urlare e azzuffarsi con la sua sorellina. Ha imparato a girare con una sedia a rotelle motorizzata. Lei va alla scuola materna. Le piace giocare a palla con il suo papà . I suoi genitori di recente le hanno comprato una bicicletta reclinata, che sperano possa contribuire a rafforzare le gambe, un traguardo che una volta sembrava troppo da poter sperare.
“Lei continua a guadagnare lentamente capacità motorie; è abbastanza inaspettato e gratificante “, ha detto Day.
“E’ un mondo di differenza”, ha aggiunto papà John Harting.
Le prospettive per la SMA1. I pazienti che ricevono Nusinersen subito dopo la loro diagnosi è ancora migliore rispetto ai pazienti come Zoe, che purtroppo era già debole quando ha cominciato ad ottenere il farmaco, il professor Day ha spiegato.
“Se identifichiamo i bambini nella fase iniziale, prima che la malattia diventi sintomatica, possiamo essere ottimisti che la cura potrà essere efficace“. Il grave problema è dovuto al fatto che ancora le famiglie perdono tempo prezioso perché il medico che diagnostica il loro bambino non è a conoscenza che un trattamento può aiutare la malattia”.
I bambini con SMA1 che ricevono Nusinersen  devono continuare ad avere bisogno di cura delle patologie neurologiche e polmonari, così come il supporto esteso – come la fisica, occupazionale, di parola e le terapie deglutizione – per assicurare che continuino a svilupparsi normalmente.
Lo studio di fase 2 di Nusinersen è stato finanziato dalla Ionis Pharmaceuticals Inc. e Biogen, e il programma di SMA a Stanford è supportato dalla Fondazione SMA, la distrofia muscolare di associazione e la Heritage Foundation Pierce Marshall. John Day funge da consulente per la Biogen e sovvenzioni da Biogen e Ionis Pharmaceuticals ha ricevuto durante lo svolgimento dello studio. Egli serve come un consulente di AVEXIS, Cytokinetics e Ionis Pharmaceuticals, e serve di commissioni consultive per la distrofia muscolare di associazione e la Fondazione SMA.
